Современные принципы терапии возрастного андрогенного дефицита у мужчин

По определению Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин (ISSAM), под синдромом возрастного андрогенодефицита у мужчин понимают клинический и биохимический синдром, ассоциированный со зрелым возрастом и характеризующийся соответствующими симптомами в сочетании с дефицитом уровня тестостерона в крови. Основное количество (около 98%) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками виде: с альбумином и с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС).

Только около 2% тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Биологически активными являются свободная и связанная с альбумином фракции тестостерона.

По данным Массачусетского исследования пожилых мужчин (MMAS), уровень биодоступного тестостерона начинает снижаться уже с 30–35 лет со скоростью около 2–3% в год, а общего – с 50–55 лет на 0,8–1,6% в год, схожие показатели получены и в других исследованиях.

Так, в возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона плазмы составляет около 60% от его среднего уровня в возрасте 20 лет, а свободного – всего лишь 20%. Такая разница в уровнях фракций может быть объяснена возрастным увеличением содержания ГСПС, скорость которого составляет примерно 1,6% в год

При постановке диагноза андрогенного дефицита следует учитывать сочетание следующих симптомов: снижение либидо, эректильная дисфункция, депрессия, сонливость, остеопороз, снижение мышечной массы и силы, уменьшение лобкового оволосения, нарушения сна, ухудшение памяти, раздражительность. Вместе с тем наличие клиники (могут присутствовать лишь некоторые симптомы) должно сочетаться со снижением уровня тестостерона. С появлением новых эффективных и безопасных андрогенных препаратов, а также новых данных о позитивных эффектах андрогенов и значительном вкладе дефицита тестостерона в процесс старения интерес к заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у мужчин значительно возрос, и в настоящее время наличие возрастного гипогонадизма рассматривается как показание для назначения терапии.

На сегодняшний день на фармацевтическом рынке существует большое число андрогенных препаратов для ЗГТ.

Можно выделить два основных принципа ЗГТ – проведение заместительной терапии экзогенными андрогенами, а также проведение cтимулирующей терапии хорионическим гонадотропином, направленной на стимуляцию синтеза собственного (эндогенного) тестостерона.

В зависимости от пути введения современные препараты подразделяются на пероральные, трансдермальные (пластыри, кремы, гели), подкожные и инъекционные.

В настоящее время широко используется пероральный препарат – тестостерона ундеканоат. При попадании в желудочно-кишечный тракт он хорошо всасывается и с током лимфы попадает к органам-мишеням: яичкам, костной ткани, мышцам, коже и волосам, головному мозгу. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 часа.

Однако даже при трехкратном приеме препарата в течение суток уровень тестостерона опускается ниже физиологических значений, в связи с чем часто не отмечается необходимого клинического эффекта.

Кроме того, непостоянная абсорбция и относительно высокая стоимость препарата существенно ограничивают его широкое применение.

В некоторых странах, преимущественно в Австралии и Англии, широкое распространение получили подкожные импланты тестостерона. Проведение данной процедуры требует разреза кожи троакаром.И хотя действие препарата продолжается до 6 месяцев, временами может происходить самоэкстракция импланта, а также возникать инфекция в месте инвазивного вмешательства.

В области разработки современных трансдермальных средств гормональной терапии проводятся широкомасштабные научные исследования.

Ежегодно на рынке появляются новые гели, кремы, мази, пластыри. В своей работе R. Swerdloff и соавт. (2000) дали сравнительную характеристику эффективности и безопасности применения тестостерон-содержащего геля и пластыря. Авторы отмечают равную безопасность и пластыря, и геля, но первенство в эффективности отдают гелю.

Однако ежедневное применение местных препаратов тестостерона имеет существенное ограничение по причине неудобства для пациентов. Не рекомендуется в течение 6 часов после нанесения гелей принимать душ, посещать сауну, бассейн.

Кроме того, применение геля ограничивают такие факторы, как жаркий климат, повреждения или высыпания на коже.

Пациентам, использующим гель, рекомендуется прикрывать место нанесения геля одеждой, чтобы снизить вероятность его передачи.

У партнерш пациентов риск контакта с гелем несколько выше, поэтому их следует наблюдать на предмет выявления симптомов вирилизации. Следует также избегать контактов кожи с нанесенным гелем с кожей детей.

Ежедневное нанесение гелей в утренние часы ограничивает возможность их длительного применения из-за определенного неудобства.

Общефармакологические исследования показали: уже через несколько месяцев 30% пациентов нарушают режим терапии при ежедневном применении лекарств, что снижает эффективность лечения.

В последнее время внимание исследователей привлекла альтернативная возможность лечения дефицита андрогенов – использование хорионического гонадотропина.

Это стало возможным после того, как было установлено участие гипоталамо-гипофизарной системы в патогенезе возрастного андрогенодефицита у пожилых мужчин.

У пожилых мужчин в меньшей степени, чем у молодых мужчин, хорионический гонадотропин стимулирует клетки Лейдига вырабатывать тестостерон.

В связи с ограниченностью информации о терапевтических и побочных эффектах хорионического гонадотропина у пожилых мужчин, данный вид терапии в настоящее время не рекомендуется для лечения возрастного гипогонадизма, за исключением тех случаев, когда необходимо сохранение или восстановление фертильности, так как при применении данного препарата не происходит угнетение сперматогенеза.

Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона – широко применяемый метод ЗГТ у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат – имеют похожую фармакокинетику.

При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло.

В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений.

Подобный эффект наблюдается и при введении препаратов, содержащих смесь эфиров тестостерона (Сустанов, Омнадрен).

Недостатком инъекционных короткодействующих препаратов тестостерона является частота инъекций: 17–26 инъекций в год с интервалом между инъекциями 2–3 недели.

Резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом как подъемы и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными качествами данных препаратов.

В настоящее время препаратом выбора среди инъекционных форм является тестостерона ундеканоат (Небидо).

Данный препарат применяется 4 раза в год, при этом на протяжении всего периода между инъекциями поддерживается концентрация тестостерона в крови в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений уровня.

Такое длительное терапевтическое действие препарата обусловлено сочетанием молекулярной структуры действующего вещества, масляной основой и внутримышечным введением лекарственного средства, что в совокупности позволяет достичь периода полувыведения продолжительностью около 90 дней.

При проведении исследования среди 13 мужчин с гипогонадизмом, получавших 4 инъекции тестостерона ундеканоата с 6-недельным интервалом, было установлено, что повторные инъекции Небидо способствуют постепенному росту общего тестостерона плазмы крови в пределах физиологических значений. Авторы указывают, что при повторных инъекциях тестостерона ундеканоата регистрируется нормализация концентраций дигидротестостерона, а также эстрадиола и ГСПС.

При этом пациенты отмечали субъективное улучшение общего самочувствия и сексуальной функции, особенно они выделяли эмоциональную стабильность при выраженном снижении перепадов настроения и проявлений тревожно-депрессивного синдрома. F. Jockenhovel и соавт. (2004) в широкомасштабном исследовании при сроках наблюдения до 24 месяцев проводили терапию препаратом Небидо с 12-недельными интервалами.

В выводах авторы констатируют: за все время исследования уровень тестостерона постоянно оставался в пределах нормы, не фиксировалось супрафизиологических пиков тестостерона; пациенты группы Небидо были эмоционально стабильны, в отличие от пациентов, получавших тестостерона энантат; отмечено улучшение настроения и сексуальной функции; не выявлено отрицательного влияния на простату и гематологические параметры; требовалось значительно меньшее количество инъекций, чем при лечении тестостерона энантатом (4–5 и 17–26 инъекций в год соответственно).

F. Jockenhovel и соавт. (2004), а также M. Zitzmann и соавт.(2005) приводят интересные данные, свидетельствующие о том, что на фоне постоянного применения препарата Небидо наблюдается постепенное, но стабильное снижение уровней не только эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны, но и гипофизарных гормонов (ФСГ и ЛГ) при умеренном повышении в физиологических рамках концентрации сывороточного гемоглобина.

Авторы наглядно демонстрируют снижение жировой и увеличение мышечной массы пациентов на фоне проводимой терапии, снижение уровней общего холестерина и липопротеидов низкой плотности , а также увеличение минеральной плотности костной ткани при отсутствии отрицательных воздействий на предстательную железу.

Динамику параметров, определяющих сексуальную жизнь пациентов, получающих заместительную терапию тестостероном ундеканоатом в течение 30 недель, детально изучили D. Hubler и соавт. (2001). Выявлено достоверное повышение либидо, улучшение эректильной функции, а также повышение субъективной удовлетворенности половой жизнью.

Инъекция Небидо(в 1 ампуле содержится 1000 мг тестостерона ундеканоата) производится один раз в 10–14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляции вещества.

Небидо следует вводить строго внутримышечно и очень медленно.

Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в сыворотке. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но он должен составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой дозе достигается быстро.

В конце интервала между инъекциями рекомендуется измерять величину содержания тестостерона в сыворотке. Если его уровень ниже нормальных показателей, данный факт может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями.

При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности увеличения интервала между инъекциями, однако он должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона в 10–14 недель.

Каждые три месяца в течение первого года терапии, а затем один раз в год следует проводить пальцевое ректальное исследование и оценивать уровень простатспецифического антигена (ПСА), гемоглобина и гематокрита в сравнении с базовыми значениями.

Влияние тестостерона на предстательную железу вызывает серьезную обеспокоенность среди клиницистов в связи с высокой распространенностью заболеваний предстательной железы у мужчин пожилого возраста.

Согласно проведенным клиническим исследованиям, лечение Небидо не сопровождается ростом концентрации ПСА и увеличением объема предстательной железы.

Таким образом, терапия Небидо обладает несомненным позитивным действием на липидный спектр, массу тела, сексуальную функцию и настроение. Применение препарата у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом эффективно, безопасно и существенно улучшает качество их жизни.

Для восстановления уровня тестостерона требуется лишь 4 инъекции в год, при этом отсутствует супрафизиологическое повышение уровня тестостерона после его введения.

Безусловный эффект, удобство и безопасность применения с точки зрения практического врача позволяют отдать Небидо предпочтение в терапии андрогенного дефицита.

Источник: http://umedp.ru/articles/sovremennye_printsipy_terapii_vozrastnogo_androgennogo_defitsita_u_muzhchin.html

Возрастной андрогенный дефицит

Возрастной андрогенный дефицит (ВАД, мужской климакс, возрастной гипогонадизм, синдром PADAM, ADAM) — синдром, обусловленный возрастным снижением содержания тестостерона в крови.

Выделяют следующие формы ВАД:

Относительный ВАД — уровень андрогенов находится в пределах нормы (более 12 нмоль/л). ВАД обусловлен снижением уровня андрогенов относительно предыдущих лет.
Абсолютный ВАД — уровень половых гормонов меньше нормальных показателей и составляет менее 12 нмоль/л.

Частота патологии

По данным некоторых авторов, частота выраженного андрогенного дефицита у мужчин старше 30 лет варьируется от 7% до 30%. Процент пациентов с ВАД сильно зависит от возрастной группы, к которой принадлежит мужчина. Например, мужчины возрастом 40-49 лет, страдают ВАД в два раза чаще, чем мужчины возрастной группы 30-39 лет.

Сроки наступления ВАД

В мужском климаксе, в отличие от женского, нет резко выраженного снижения продукции андрогенов, и поэтому возраст диагностирования ВАД может варьироваться от 35 до 70 лет. Почему имеет место такой сильный разброс? Первостепенно это связывают с исходным уровнем гормона в возрасте его пиковой продукции (20-25 лет), с так называемой половой конституцией мужчины .

Мужчины, чей уровень гормонов в пиковый период их секреции находится ближе к верхнему уровню (33 нмоль/л), имеют более сильную половую конституцию, и при снижении продукции тестостерона (1% в год после 30 лет), они позже отмечают симптомы ВАД, и в последствие, могут иметь только относительную форму андрогенного дефицита.

Мужчины, обладающие низкой половой конституцией, гораздо быстрее отмечают последствия естественного снижения андрогенов. Более того, у таких мужчин гораздо чаще и раньше диагностируется абсолютная форма возрастного гипогонадизма.

Снижение уровня андрогенов происходит у всех мужчин без исключения. Получается, что относительный ВАД ждет рано или поздно каждого мужчину, но не у всех будет наблюдаться абсолютный ВАД.

Таким образом, у мужчин наблюдается сильный индивидуальный показатель наступления андрогенного дефицита, обусловленный его половой конституцией.

Помимо половой конституции мужчины к раннему андрогенному дефициту могут приводить следующие хронические заболевания:

У мужчин с данными хроническими заболеваниями наблюдается снижение уровня тестостерона на 10-15% по сравнению со здоровыми мужчинами того же возраста, что приближает сроки снижения секреции половых гормонов в среднем на 5-7 лет. Но при этом, снижение уровня андрогенов происходит с той же скоростью, что и у здоровых мужчин.

Патогенез и клиническое проявление ВАД

Причинами возрастного снижения андрогенов являются:

уменьшение кол-ва клеток Лейдига находящихся в тестикулах и ответственных за синтез половых гормонов;
снижение плотности рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ);
уменьшение ферментов метаболического пути синтеза тестостерона;
дисрегуляция в системе гипоталамус-гипофиз;
генетическая предрасположенность, связанная с количеством GAG-повтор в гене рецептора к андрогенам.

Таблица 1 — Клиническое проявление ВАД

ОРГАНЫ И СИСТЕМЫ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ

Эндокринные нарушения	снижение уровня половых гормонов ожирение возрастная гинекомастия снижение полового влечения
Кожа, волосы	сухость и дряблость кожи появление морщин выпадение волос на теле, конечностях, голове
ЦНС	ухудшение настроения, депрессии снижение памяти и способности к концентрации внимания ухудшение мыслительных способностей расстройства сна
Сердечно-сосудистая система	боли с левой половины груди сердцебиение
Опорно-двигательная система	снижение силы и выносливости снижение мышечной массы и ее недостаточный (неадекватный нагрузке) прирост боли в костях остеопения и остеопороз
Мочеполовая система и сексуальная функция	учащенное мочеиспускание снижение потенции эректильная дисфункция

Диагностика ВАД

Сбор анамнеза. Наличие характерных жалоб в течение нескольких лет, заполнение самоопросников ВАД;
Физикальное обследование.Диагностирование симптомов недостатка андрогенов, таких как обвисание кожи, потеря ее упругости, увеличение жировой ткани преимущественно в верхней части туловища, уменьшение объема мышечной массы и дряблость мышц, гинекомастия, уменьшение волосяного покрова на теле и конечностях (см. таблицу 1);
Лабораторная диагностика. Уровень общего тестостерона меньше 12 нмоль/л, а показатели ГСПС повышены.
Инструментальное обследование. Диагностирование остеопении и остеопороза — снижение плотности костной ткани.

Диагноз ВАД подтверждается только при наличии у пациента симптомов гипогонадизма при низком содержании тестостерона в крови.

Лечение ВАД

Первые попытки лечения андрогенного дефицита у пожилых мужчин предпринимались еще в 1940 г.

Однако не получили широкого распространения среди врачей, по некоторым причинам: во-первых, препараты того времени не обладали всеми эффектами естественного тестостерона, и, к тому же, имели выраженные побочные эффекты и токсичное воздействие на организм; во-вторых, преобладающее мнение врачей о физиологичности происходящих процессов во время старения были еще одним доводом отказаться от заместительной терапии.

Появление новых, более совершенных препаратов тестостерона, а также новых данных о позитивном влияние андрогенов и значительной роли андрогенного дефицита в процессе старения мужского организма, побудили интерес врачей и пациентов к проведению гормональной терапии для мужчин с возрастным гипогонадизмом.

Однако, не смотря на признанный факт необходимости заместительной гормональной терапии при ВАД, до сих пор нет четких показания к ее назначению.

Подходы к гормональной терапии при ВАД

Лечения возрастного гипогонадизма направленно на нормализацию уровня андрогенов в сыворотке крови мужчины. Существует два подхода в лечении:

Таблица 2 — Виды гормональной терапии для мужчин

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ СТИМУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Применение	Может применяться при любых формах андрогенной недостаточности (первичном или вторичном гипогонадизме)	Применяется только при лечении вторичных форм гипогонадизма, когда функция яичек сохранена.
Влияние на синтез половых гормонов	Экзогенное введение андрогенов может угнетать выработку собственных половых гормонов	Стимуляция синтеза андрогенов
Влияние на сперматогенез	Обратимое угнетение сперматогенеза во время терапии	Не угнетает сперматогенез
Влияние на размер тестикул	Обратимое уменьшение яичек во время терапии инъекционными формами препарата	Не вызывает уменьшение тестикул при применении, более того, может приводить к нормализации исходного размера уменьшенных тестикул, после применения инъекционных форм препарата
Препараты	Андриол Сустанол-250 Небидо Андрогель	Прегнил Хорионический гонадотропин Овитрель

Выбор метода гормональной терапии

Как видно из табл. 2 заместительная и стимулирующая терапии имеют свои преимущества и недостатки.

Терапия препаратами ХГ является новой формой гормональной терапии, и имеет существенное преимущество: стимуляция выработки собственных половых гормонов и сперматогенеза.

Для выявления возможности использования ХГ в лечении делают ХГ-пробу: после трехдневной инъекции препарата в дозе 1500 ЕД у пациента на следующий день должно быть зафиксировано повышение тестостерона минимум на 50%. Препарат имеет только инъекционную форму.

Частота инъекции составляет 2-3 раза в неделю, начиная с 1500 ЕД и проводится курсами по одному месяцу, после чего следует месяц перерыва.

Заместительная терапия является проверенным и популярным методом терапии андрогенного дефицита. Основные достоинства заместительной терапии заключаются, во-первых, в разнообразие форм введения препаратов (см.

гормональные препараты для мужчин), во-вторых, в удобстве терапии (благодаря инъекционному препарату Небидо, терапевтического эффекта которого хватает на 10-14 недель), в-третьих, заместительная терапия будет эффективна в не зависимости от причин, вызвавших низкий уровень андрогенов.

Нужно ли прибегать к гормональной терапии в пожилом возрасте?

Современная медицина располагает новейшими препаратами, отвечающими строгим условиям, а также большим опытом их применения. Несмотря на это, остаются вопросы по поводу влияния заместительной терапии на некоторые системы мужского организма.

Самые большие споры вызывает применение андрогенов при раке предстательной железы.

Хотя нет ни одного исследования, доказывающего четкую взаимосвязь патологического влияния андрогенов на простату, на сегодняшний день рак простаты является абсолютным противопоказанием к применению андрогенов и стимулирующей терапии.

С другой стороны есть точные данные о позитивном влиянии андрогенов на:

либидо;
минерализацию костей;
мышечную массу и силу;
жировую ткань;
половую функцию.

В итоге, применяя терапию андрогенами, мужчины старших возрастов могут избежать характерных для данного периода заболеваний и существенно повысить качество жизни.

В заключение

Сегодня у мужчин пожилого возраста есть возможность продлить дни своей молодости и избежать многих недугов старости. Такой возможности не было у наших отцов или дедов, но они жили в более «щадящих» для здоровья условиях. Но какими бы не были оптимистичными прогнозы гормональной терапии, выбор всегда остается за пациентом.

Источник: http://MenQuestions.ru/endokrinologiya/vozrastnoy-androgennyy-defitsit.html

Возрастная андрогенная недостаточность пожилых мужчин: современный взгляд на давно существующую проблему

Проблема мужского климакса все чаще поднимается на страницах медицинских журналов и обсуждается на различных урологических форумах. Впервые этот термин предложил Werner в 1939 г.

Интерес к проблеме климакса мужчины имеет несколько аспектов. Во-первых, медицинский. Этот период в жизни мужчины сопровождается качественной перестройкой организма, комплексом эндокринных и метаболических изменений, что проявляется функциональными нарушениями в центральной нервной системе, половой сфере, костях, мышцах, кожном покрове. Во-вторых, социальный аспект.

Современная демографическая ситуация такова, что отмечается увеличение доли пожилых людей в популяции. И, наконец, личностный аспект. Он связан с улучшением качества жизни мужчин среднего и пожилого возраста.

Согласно современным концепциям медицины, важно не просто продление жизни, но максимально длительное сохранение творческой деятельности, физической, интеллектуальной и сексуальной активности человека.

Известно, что c возрастом у мужчин постепенно снижается процесс образования половых гормонов, в первую очередь тестостерона. Тестостерон является основным мужским половым гормоном, его уровень в крови превышает концентрацию любых других андрогенных соединений.

Большая часть тестостерона (до 90%) вырабатывается в яичках клетками Лейдига, и лишь незначительная часть (10%) имеет надпочечниковое происхождение. Значение тестостерона в организме мужчины весьма существенно и разнообразно.

Он оказывает стимулирующее влияние на половые органы, на развитие и выраженность вторичных половых признаков, активизирует метаболические процессы (обмен жиров, белков, углеводов, холестерина, микроэлементов, эритропоэз) и сперматогенез, стимулирует сексуальное поведение, возникновение сексуального влечения, способность к эрекции и эякуляции, образование спермы.

После 30—40 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1—2 % в год. У мужчин в возрасте 80 лет уровень тестостерона составляет в среднем около 40 % уровня тестостерона у 25-летнего мужчины. Частота клинически выраженного возрастного андрогенного дефицита у мужчин старше 30 лет варьирует от 7 до 30%. До настоящего времени окончательно не установлены нижние значения уровня тестостерона, которые можно рассматривать как критерий андрогенодефицита. Европейская ассоциация урологов (EAU) предлагает считать такой величиной 12 нмоль/л. По данным E.L. Rhoden et al., молодые здоровые мужчины имеют нормальный сывороточный уровень тестостерона в пределах от 300 (10,42 нмоль/л) до 1050 нг/дл (36,46 нмоль/л), который прогрессивно снижается с возрастом, особенно после 50 лет [18]. Ориентируясь на сывороточный уровень тестостерона

Источник: http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=233

Возрастной андрогенный дефицит

Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин (андропауза) является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения многих метаболических процессов организма.

Введение

Биосинтез половых гормонов контролируется гонадотропными гормонами гипофиза. Основным стимулятором стероидообразующих клеток яичка и яичника является лютеинизирующий гормон (ЛГ). Необходимым условием является участие в этом процессе фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Метаболизм и транспорт тестостерона. В митохондриях клеток Лейдига холестерин превращается в прегненолон. В цитозоле из прегненолона образуется тестостерон. Синтез тестостерона включает несколько этапов.

Секреция тестостерона контролируется лютеинизирующим гормоном и имеет импульсный характер: выбросы тестостерона из клеток Лейдига происходят каждые 60—90 мин. За сутки секретируется около 7 мг тестостерона. Тестостерон инактивируется в печени и выводится главным образом с мочой в виде 17-кетостероидов (андростерона и этиохоланолона).

Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с сывороточным альбумином, легко проникают в клетки-мишени. Внутри клеток тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрадиол. Превращение тестостерона в дигидротестостерон происходит как в яичках, так и вне яичек с участием 5альфа-редуктазы.

Основное количество дигидротестостерона (около 300 мкг/сут) образуется в предстательной железе. Эстрадиол синтезируется из тестостерона с участием ароматазы. У взрослого мужчины за сутки образуется около 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг — в яичках и 30 мкг — вне яичек. Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые гормоны, и с альбумином.

Доля свободного тестостерона составляет 1-3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, — около 40% общего количества тестостерона в сыворотке. В клетки-мишени может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Таким образом, примерно половина циркулирующего тестостерона доступна для клеток-мишеней.

Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени. Тестостерон подавляет, а эстрогены стимулируют синтез этого глобулина, поэтому его уровень зависит от отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке. На синтез глобулина, связывающего половые гормоны, действуют также T3 и T4.

Биологическое действие половых гормонов опосредуется при участии специфических рецепторов, имеющихся на поверхности клеток тканей органов-мишеней и обеспечивающих захват молекулы гормона и перенос её внутрь клетки.

Органами-мишенями для андрогенов являются мужские половые органы, волосяные фолликулы, расположенные на участках кожи, соответствующих мужскому типу оволосения, мышечная ткань.

Особенно важную роль в регуляции половой функции играют рецепторы половых гормонов, располагаюпщеся в клетках гипоталамуса.

Тестостерон и дигидротестостерон, участвуют в:

половой дифференцировке
сперматогенезе
развитии вторичных половых признаков и структур
анаболических процессах и регуляции генов
характерном для самцов половом поведении

Тестостерон играет определяющую роль в социальной жизни мужчины. Мужчины, имеющие более высокий уровень тестостерона, не только более успешны в социальной жизни, но они также нуждаются и в более высоком уровне тестостерона для поддержания своей активности, в связи с чем появилось понятие «индивидуальной нормы тестостерона». Иногда тестостерон называют гормоном победителей.

Уровень его в крови повышается после одержанной в борьбе победы, после удачного решения каких-то проблем. Совершенно очевидно, что стресс-гормоны и тестостерон действуют противоположным образом. Приводить к физиологическому снижению тестостерона могут значительные физические нагрузки. Постоянное напряжение и психические перегрузки также ведут к снижению уровня тестостерона.

!!! У здоровых мужчин тестостерон циркулирует в крови в виде трех фракций:

свободный (несвязанный) тестостерон;
тестостерон, связанный с высокоаффинным к нему белком — глобулином, связывающим половые гормоны;
тестостерон, связанный с альбумином (менее стойко, чем с глобулином, связывающим половые гормоны ).

Только 43 % циркулирующего тестостерона является биологически активным, т. е. способным взаимодействовать с рецепторами в клетках-мишенях.

Возрастной андрогенный дефицит

Тестостерон — основной гормон мужского организма. У детей и подростков дефицит тестостерона обычно имеет врожденное (генетическое) происхождение и диагностируется, если половое созревание задерживается или не наступает вообще. Процесс старения у мужчин также является гормонально зависимым. Угасание жизненных функций обусловлено снижением уровня тестостерона.

Мужчина начинает стареть раньше женщины. Уровень тестостерона в крови мужчины ежегодно снижается на 1-3% , начиная с 30-35 летнего возраста. К 42 — 49 годам около 8% мужчин имеют недостаточность тестостерона. Недостаточность циркулирующего в крови тестостерона (возрастающая с возрастом), приводит к компенсаторному увеличению лютеинизирующего гормона.

Увеличение последнего свидетельствует о повышении образования соответствующего рилизинг-фактора гипоталамуса и, по-видимому, об усилении стимулирующего влияния со стороны вышележащих структур центральной нервной системы. Таким образом, возрастная гипопродукция тестостерона порождает нарушение всей многоступенчатой структуры нейро-гуморальной регуляции.

Однако ответная реакция гипоталамуса не всегда является строго специфичной.

Именно этим объясняется параллельное увеличение фолликулостимулирующего гормона и, возможно, по этой же причине наблюдается снижение уровня соматотропина, инсулиноподобного фактора роста, мелатонина, а также нарушение минерального, углеводного, липидного обменов, функции печени и поджелудочной железы.

Кроме того, идет параллельное снижение количества эстрадиола, увеличивается уровень белков, связывающих гормоны, поэтому с каждым годом жизни проблемы усугубляются.

В возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона составляет около 60% от его среднего уровня в возрасте 20 лет, а свободного – лишь 20%.

Такая разница в уровнях фракций объясняется возрастанием у пожилых людей содержания глобулина, связывающего половые стероиды (секссвязывающий гормон), что приводит к относительному увеличению связанной формы тестостерона. Однако несмотря на снижение уровня общего тестостерона с возрастом у мужчин, у большинства из них он не доходит до показателей истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л).

Причины возрастного андрогенного дефицита в настоящее время не до конца ясны. В их ряду рассматриваются сокращение количества клеток Лейдига, снижение плотности рецепторов к лютеинизирующему гормону, уменьшение продукции ферментов синтеза тестостерона, дисрегуляторные нарушения в системе гипоталамус-гипофиз, генетическая предрасположенность.

Клиническая картина. Клинические симптомы андрогенного дефицита могут маскироваться сопутствующей соматической патологией.

При недостатке тестостерона развиваются сердечно–сосудистые заболевания, ожирение, атеросклероз, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа, остеопения и остеопороз, анемия, сухость кожи, снижение мышечной массы и силы, эректильная дисфункция, а также вегетативные расстройства, к которым относятся колебания уровня артериального давления, кардиалгии, головокружения, повышенная потливость, внезапная гиперемия лица и шеи и пресловутые «приливы». Уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с дефицитом тестостерона статистически значимо выше, чем у здоровых, а показатели общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) практически не различались. Следовательно, низкая концентрация тестостерона играет безусловную роль в патогенезе атеросклероза. Доказана отрицательная обратная связь между уровнем тестостерона и хроническими депрессиями. При лечении препаратами тестостерона пациентов с андрогенным дефицитом отмечены значительное улучшение настроения и исчезновение депрессивного синдрома.

Особенности возникающего возрастного дефицита андрогенов:

постепенное снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига
постепенное снижение или отсутствие повышения уровня лютеинизирующего гормона при низких значениях тестостерона
снижение уровня всех тестикулярных и надпочечниковых андрогенов
усиление ароматизации андрогенов на фоне ожирения, гиперэстрогенемия
неуклонное снижение уровня свободного и биологически доступного тестостерона плазмы
сопутствующие хронические заболевания, приводящие к снижению выработки андрогенов

Критерии диагностики.

Согласно современным представлениям, возрастной андрогенный дефицит характеризуется снижением уровня тестостерона сыворотки крови менее 12 нмоль/л в сочетании с не менее чем одним из следующих клинических признаков:

сексуальной дисфункцией в виде снижения либидо, эректильной функции и чувствительности полового члена, трудностями достижения оргазма, уменьшением объема эякулята;
снижением общего тонуса, повышенной утомляемостью;
пониженным настроением или депрессивным состоянием;
повышенной раздражительностью;
нарушением концентрации внимания и другими когнитивными расстройствами;
приливами жара;
снижением минеральной плотности костей, приводящим к остеопении, остеопорозу и повышенному риску переломов.

Принципы терапии

Целью заместительной терапии у больных с возрастным андрогенным дефицитом является воспроизведение естественного процесса выработки тестостерона.

Лечение возрастного андрогенного дефицита должно начинаться только при наличии точного клинического и биохимического подтверждения диагноза. Лучше, если решение о назначении тестостерон-терапии будет принимать врач-андролог, прошедший специальное обучение и разбирающийся в эндокринологии, вопросах фертильности, эректильной дисфункции, психосексуальных проблемах.

В настоящее время общедоступные лекарственные формы тестостерона включают пероральные и внутримышечные препараты кратковременного и пролонгированного действия, имплантируемые медленновысвобождающиеся формы длительного действия, а также трансдермальные формы. Однако ни инъекционные, ни таблетированные препараты, ни гели не способны воспроизвести циркадный ритм продукции тестостерона в тестикулах.

Наиболее часто используется инъекционная форма тестостерона энантата (сустанон, делатестрил, тестэнат) или тестостерона ципионата (тестостерон-депо). Регулярные внутримышечные инъекции 250 мг тестостерона энантата каждые 18-28 дней поддерживают необходимый уровень препарата в крови.

Для длительной тестостерон-терапии разработаны пролонгированные формы, когда одна внутримышечная инъекция 1000 мг тестостерона ундеканоата способна нормализовать уровень тестостерона в крови на 3 месяца.

Данная форма препарата не приводит к росту уровня тестостерона выше физиологического и поддерживает стабильно нормальную его концентрацию в сыворотке крови в течение длительного времени при небольшом количестве инъекций (4 вместо 17 в год). При этом воздействие на плотность костной ткани, эритропоэз и мышечную массу соответствует таковому для остальных форм тестостерона.

Пероральный тестостерона ундеканоат (андриол, нувир) попадает в кровь в составе хиломикронов, проходя через лимфатическую систему кишечника и поступая в грудной лимфатический проток. При этом он достигает органов-мишеней раньше, чем печени. Всасывание в кишечнике улучшается при использовании масляной формы препарата и при приеме с жирной пищей.

Однако уровень тестостерона в сыворотке крови обычно ниже оптимального из-за непредсказуемой биодоступности данной формы и нередких гастроинтестинальных нарушений. Существующие ограничения (необходимость 3-кратного приема, частого приема жирной пищи) не позволяют тестостерону ундеканоату стать препаратом выбора у большинства пациентов.

Возможна трансдермальная аппликация тестостерона в виде тестостерон-содержащего гидроалкогольного геля (Андрогель). После нанесения 5-10 г геля (50—100 мг тестостерона) на кожу (в области живота, плеч) сывороточный уровень тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола определяется в пределах нормы. Гель высыхает в течение 5 мин (принятие душа через 30 мин не влияет на уровень тестостерона в крови).

Назначение препаратов тестостерона в целом безопасно, однако следует помнить о противопоказаниях, к которым в первую очередь относятся:

карцинома предстательной железы
карцинома грудной железы
тяжелая обструкция мочевыводящих путей
планируемое отцовство

К относительным противопоказаниям следует отнести:

полицитоз
синдром ночного апноэ
гинекомастию неясной этиологии

Несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, изменения, происходящие у мужчин (возрастной андрогенный дефицит), существенно отличаются от таковых у женщин, когда происходит резкое снижение функциональной активности яичников со значительным снижением эстрогенемии, исчезают менструации, появляются характерные климактерические симптомы, при этом фертильный период заканчивается. Эти резкие изменения отражены в термине «климакс» (от лат. climax — лестница, ступень). В 1939 году Вернером был предложен по аналогии термин «мужской климакс». Однако у мужчин отсутствует столь резкое падение уровня гормонов, более того, способность к размножению в ряде случаев сохраняется до глубокой старости, поэтому такой термин является некорректным.

Источник: http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=903